House neuer Patient, der 16-jährige Nick, hat Leukämie im Endstadium und nur noch wenige Tage zu leben. Sein jüngerer Bruder Matty wäre ein idealer Knochenmarkspender. Doch als Wilson die Rückenmarktransplantation machen will, erscheint dieser mit «Schnupfen». Dieser entpuppt sich bei genauerer Betrachtung allerdings als etwas Gravierenderes. Denn Matty hat Fieber und eine vergrösserte Milz. In Anbetracht des zusammengebrochenen Immunsystems seines Bruders kommt Matty als Spender definitiv nicht in Frage. Bei der fieberhaften Suche nach einem neuen Spender stösst Foreman auf einen, der zu 80 Prozent geeignet wäre. House will jedoch das hohe Risiko nicht eingehen. In der Zwischenzeit schwebt auch Matty in Lebensgefahr. Für House ist Nicks Fall abgeschlossen. Er hat sich damit abgefunden, dass der Junge sterben wird. Doch Matty gibt nicht auf, und sein Team setzt nochmals alles daran herauszufinden, was den Jungen krank macht. Dann macht Doktor Wilson eine Entdeckung.

Michael und Lincoln treffen sich am Bahnhof mit Sara. Diese ist kaum zu besänftigen, als auch Kellerman auftaucht. Zu viert begibt man sich in den Zug nach Chicago. Aus der beschaulichen Reise wird jedoch nichts: Zuerst will Sara mit einer Schnur Kellerman erdrosseln, daraufhin verbarrikadiert die Polizei die Gleise. - Agent Kellerman ist stetem Kontakt mit der Präsidentin, die ihm wiederholt versichert, dass bei der Auslieferung von Michael und Lincoln wieder alles in Ordnung käme. Dem Agenten kommen jedoch Zweifel, ob er tatsächlich das Staatsoberhaupt am Draht hat. C-Note versucht in einem Diner seine Tochter Dede, deren Gesundheitszustand sich stetig verschlechtert, zur Nahrungsaufnahme zu bewegen. Als die beiden das Lokal verlassen wollen, taucht ein völlig verwirrter Mann auf und überfällt das Diner. - Mahone wird auf Haywire angesetzt, der als Mörder von Sashas Vater identifiziert wurde. Um an Haywire ranzukommen, sorgt Mahone dafür, dass sich Bellick aus dem Knast schleichen kann und eine FBI-Marke, eine Waffe sowie ein Auto bekommt.

Kellerman nutzt seinen Status als FBI-Agent und bewahrt Michael und Lincoln vor einer Verhaftung. In einer abgelegenen Lagerhalle nehmen die Brüder ein Video auf, auf dem sie die ganzen Hintergründe des Komplotts darlegen und spielen dieses Band einem Fernsehsender in die Hände. Als Mahone das Video zu sehen bekommt, versucht er sofort, Hinweise zu finden, die auf den Standort von Michael und Lincoln hinweisen können. Außerdem ist Mahone davon überzeugt, dass in dem Video eine Botschaft steckt. Er stattet Bellick einen Besuch im Gefängnis ab, um die Botschaft entschlüsseln zu können. Tatsächlich erklärt ihm Bellick, dass Teile der Rede an Sara aus dem Buch der Anonymen Alkoholiker stammen. Mahone besorgt sich das Buch, findet die Stellen und entschlüsselt die Botschaft, die Michael an Sara geschickt hat, um sich mit ihr zu treffen. An dem von Michael ausgewählten Treffpunkt, einem Krankenhaus, erscheint Sara zwar nicht, aber sie ruft dort Michael an. Michael verspricht ihr, das Rätsel um den Schlüssel zu lösen, damit beide endlich ihren Frieden finden können. Draußen vor dem Krankenhaus wird derweil Kellerman von der Präsidentin höchstpersönlich angerufen, die ihm verspricht, dass alles wieder so werden wird, wie es einmal war - vorausgesetzt, Kellerman bringt ihr die beiden Brüder ...

Kellerman nutzt seinen Status als FBI-Agent, um Michael und Lincoln in Sicherheit zu bringen. Er chartert einen Privatjet und fliegt zu Steadmans Versteck, wo dieser quicklebendig herumspaziert. Kellerman kidnappt Steadman und fährt mit den dreien zu einem Motel. Bellick wird von einem Mithäftlich namens Banks, einem Muskelpaket, im Knast schikaniert. Doch Bellick wehrt sich, als Banks nicht genug kriegen kann. Banks hat allerdings längst die Wärter der Nachtschicht auf seiner Seite, die einst von Bellick schlecht behandelt wurden. Mahone hat den Schuss von Kellerman überlebt und teilt Kim mit, dass er aussteigt. Im Krankenhaus erfährt er von seiner Frau, dass sein Sohn einen schweren Autounfall hatte. Als Mahone klar wird, dass dieser Unfall von Kims Leuten verursacht wurde, sichert Mahone Kim wieder seine Loyalität zu. Doch die Leiche in seinem Kofferraum spricht eine andere Sprache. C-Note erfährt, dass seine Frau Kacee nicht auf Kaution freigelassen wird. C-Note ist verzweifelt und will sich stellen, doch Kacee bittet ihn, sich um das gemeinsame Kind Dede zu kümmern. Steadman ist die letzte Chance für Michael, Lincoln und Kellerman, ihr altes Leben zurückzubekommen. Doch Kellerman macht den anderen klar, dass man Steadman nur als einen Doppelgänger identifizieren würde, da ihm Gesichtsteile umoperiert, die Fingerkuppen verätzt und DNS-Proben vernichtet wurden, also alles geändert hat, womit man Steadman hätte hundertprozentig identifizieren können. Als Lincoln in der Enge des Motelzimmers die Nerven verliert und Steadman attackiert, greift dieser zur Pistole ...

Für House und Cuddy wird ein Rückflug aus Singapur zum Horror. Nachdem ein Passagier zusammengebrochen ist und eigenartige Symptome zeigt, kommt es zu einer eigentlichen Epidemie, der bald auch Cuddy zum Opfer fällt. House ist damit der einzige aktionsfähige Arzt an Bord. Mangels diagnostischer Mitstreiter rekrutiert er inspirierende Fluggäste und kommt schliesslich zum Schluss, dass die Lage gleichermassen irrwitzig wie tödlich ernst ist. Als House und Cuddy den Flieger von Singapur nach Hause besteigen, ahnen sie noch nicht, dass sie ein Albtraum erwartet. Dieser nimmt seinen Anfang, als ein Erstklasspassagier sich plötzlich übergeben muss und zusammenbricht. Bei der Untersuchung des Mannes stellen Cuddy und House einen eigenartigen Ausschlag fest. Einige andere Passagiere bekommen mit, dass es in der Maschine einen Mann gibt, der eine ansteckende Krankheit haben könnte. Als sich die Symptome bei anderen Passagieren mehren, vermutet Cuddy eine Epidemie.

In New Mexico kommt es zum Wiedersehen von Michael und Sara. Doch da Mahone und Kellerman den beiden dicht auf den Fersen sind, verläuft das Rendezvous alles andere als romantisch. Die festgenommenen Lincoln und L.J. bekommen in einer scheinbar ausweglosen Lage Hilfe von Lincolns Vater. In Nebraska versucht der liebeskranke Sucre verzweifelt, Kontakt zu Maricruz aufzunehmen, um mit ihr zusammen die Flucht fortzusetzen. Derweil sind Bellick und Geary damit beschäftigt, von T-Bag herauszubekommen, wo sich das Geld befindet.

Sara findet heraus, wo das Treffen mit Michael stattfinden soll, gibt aber dann Mahone ungewollt Hinweise zum Treffpunkt. Währenddessen erfährt Michael von Tweeners Tod. Um mehr über Mahone zu erfahren, beschließt Michael, Mahones Frau einen Besuch abzustatten. Michael gibt sich als FBI-Mann aus und erfährt so, wo Mahone seine Leichen begraben hat. Da die Anklage gegen L.J. nun fallengelassen wurde, erklärt Lincoln seinem Sohn, dass dieser nun tun könne, was er wolle. L.J. entscheidet sich aber, bei seinem Vater zu bleiben. Die gemeinsame Zeit mit seinem Sohn endet für Lincoln jedoch abrupt. Derweil macht sich T-Bag auf den Weg zu seiner Ex-Freundin. Doch statt seiner alten Liebe zu begegnen, kommt es zu einem Wiedersehen mit alten Bekannten. Und in Chigago zieht es C-Note zu Frau und Tochter. Allerdings trifft Agent Lang dort zuerst ein.

Rektor Skinner verweigert den Kindern des Springfielder Hillbillys Cletus den Zugang zu Springfields Schule. Er hat Angst davor, dass Cletus' dummer Nachwuchs den Notendurchschnitt senken würde. Lisa nimmt sich der Kinder an und wird prompt als deren persönliche Lehrerin abgestellt. Ihre Förderung zeigt Wirkung, und die Kinder werden als Band entdeckt. Cletus versucht, aus seinen Kindern Profit zu schlagen, womit Lisa und Cletus' Frau Brandine natürlich nicht einverstanden sind.